Videnskabet: Forskning i hjerter og flimmer

En dansk børshandler bosiddende i New York falder pludselig om en dag midt i en kaffepause. Ambulancepersonalet konstaterer ved ankomsten kort herefter at han er uden puls og hjerteaktivitet.

Manden blev 25 år gammel. Den opfølgende undersøgelse viste at patienten i en alder af 7 år fik konstateret et unormalt elektrokardiogram der indikerede en øget risiko for hjerterytmeforstyrrelser (arytmi). Han fik derfor en medicinsk behandling der dæmpede hjerteaktiviteten.

En klinisk genetisk undersøgelse på Statens Seruminstitut viste herefter at patienten havde en genetisk ændring (mutation) i et gen der koder for at hjerteprotein.

Proteinet er en såkaldt ionkanal der er ansvarlig for dannelsen af den elektriske impuls der styrer hjertets sammentrækning.

I det fysiologiske laboratorium på Panum Instituttet blev mutationen i det isolerede humane gen kopieret hvorefter det blev indsat i celler der kan udtrykke kanalen.

De funktionelle elektrofysiologiske studier af den muterede ionkanal i cellerne viste en nedsat tendens til aktivering sammenlignet med normale ionkanaler hvilket kan lede til en hæmning af hjerteimpulsen og en øget arytmitendens.

Fremskridt og problemer
Patienthistorien illustrerer flere aspekter af hvordan gennembrud i sygdomsforståelse opstår.

Indsigten i sygdommen – fra ‘molecule to man’ eller som her fra en mutation i en enkelt aminosyre i et af vore cirka 30.000 gener til arytmien – er fremkommet gennem en hurtig konvergens af viden fra kliniske hjertelæger, genetikere, molekylærbiologer og fysiologer.

Selv om de genetisk-betingede sygdomme er relativt sjældne giver de værdifuld viden om hjertets funktion som kan anvendes til forståelse af de hyppigere forekommende sygdomme og på sigt til behandlingen heraf.

De molekylære forskere får ligeledes gavn af samarbejdet. For eksempel er flere typer ionkanaler i hjertet blevet isoleret ved såkaldt positionskloning ud fra dna isoleret fra en arytmipatient med en defekt kanal.

Et tæt samarbejde mellem klinikere og basalforskere er således mere relevant end nogensinde, og det er tankevækkende at det er den humane genomforskning og molekylærbiologien der bringer dem sammen.

Selv om årsagen til patientens sygdom kan klarlægges helt, er der dog mange udestående problemer både videnskabeligt og klinisk. Der er ingen forklaring på hvad der udløste patientens pludselige arytmianfald.

Patienten har levet normalt i 25 år og aldrig tidligere haft et anfald, så selv om han havde en øget risiko for arytmi, er det uforklarligt hvorfor det kom som et lyn fra en klar himmel på præcis denne dag.

For patienter med mutationer i andre typer hjertekanaler, er det kendt at deres arytmi kan udløses af henholdsvis hårdt arbejde, psykisk stress og søvn, og den udløsende faktor varierer inden for de forskellige mutationstyper.

Videnskabelig set er der gode forklaringer på hvorfor et givet stimulus destabiliserer patientens hjerte, men hvad der sluttelig tipper læsset og udløser en livsfarlig arytmi er uafklaret.

Mulige årsager er stresshormoner, nedsat iltforsyning til hjertet, forskydninger i blodets ionkoncentrationer og lignende.

Hjerteparadokser
Patientens lidt unormale elektrokardiogram var kendt siden barndommen, men der findes ikke nogen målrettet medicinsk behandling for denne risikogruppe.

En tidligere opdagelse af hans gendefekt ville heller ikke have ændret herpå.
Den ordinerede medicinske behandling stilede mod at hæmme stressvirkningen på hjertet ved anvendelse af såkaldte beta-blokkere.

Det er stoffer som både nedsætter pulsen og blodtrykket samt i nogle tilfælde forhindrer at hjertet slår ekstra slag. Beta-blokkere er den mest anvendte type anti-arytmisk medicin, men de er på ingen måde specifikt rettet mod årsagen til arytmien.

Det er således et behandlingsmæssigt paradoks at de seneste årtier har set en eksplosiv vækst i vor viden om hjertes funktion og de mekanismer der leder til arytmi, men førstevalgsmedikamentet til forebyggelse heraf er mere end 30 år gammelt.

Der er dog i de senere år fremkommet enkelte nye lægemidler til behandling/forebyggelse af arytmier. De blokerer forskellige af hjertets ionkanaler, men de tolereres dårligt af mange patienter og kan direkte udløse arytmier hvilket naturligvis er problematisk.

Det er således notorisk vanskeligt at gribe ind i hjerterytmen medikamentelt, da hjertets aktivitet altid skal tilpasses kroppens behov og f.eks. skal kunne øges op til tre gange under arbejde, så en generel stimulation eller blokering af hjerteaktiviteten kan let føre til rytmeforstyrrelser.

Den øgede viden om ionkanalerne og de øvrige proteiner der er ansvarlige for hjertets elektriske aktivitet, som det udfolder sig i disse år kombineret med en helhedsforståelse af hjertets funktion, danner en optimal basis for udvikling af helt nye medicinske principper til behandling af arytmi.

Københavnske forskergrupper er således fremkommet med projekter til arytmibehandling gennem udvikling af nye lægemidler der fører til en øget kobling af hjertemuskelceller (Zealand Pharma, Københavns Universitet) eller en øget strøm gennem en ionkanal der afslutter hjerteimpulsen (NeuroSearch, Københavns Universitet).

Hjælp fra katetre og pacemakere
Mens fremskridtene har været til at overse i den medicinske arytmi-behandling, har behandlingen foretaget gennem hjertekatetre og med indlæggelse af pacemakere været meget succesfuld.

For en fuld forståelse af det, er det nødvendigt at se på hjertets ledningssystem som vist i figur 1. I pacemakercellerne øverst i højre forkammer dannes hjerteimpulsen som udbredes over atriet til en relæstation (AV-knuden) ved overgangen til hjertekamrene hvorfra impulsen følger et veldefineret ledningssystem ud til hjertemuskelcellerne således at disse kan sammentrækkes synkront.

Arytmierne opstår hvis der enten er manglende dannelse af hjerteimpulsen i pacemakerknuden, dannelse af en hjerteimpuls andre steder i hjertet eller blokering af ledningssystemet. Nogle af disse problemer kan afhjælpes med moderne teknologi.

Områder i hjertemusklen der fejlagtigt danner ekstraslag, kan brændes væk gennem et kateter ligesom ekstra ledningsveje kan brændes væk.

Manglende dannelse af hjerteimpulser i pacemakercellerne eller blok af ledningsvejen ved overgangen til hjertekamrene kan afhjælpes med pacemakere som også kan udformes med en enhed til at støde hjertet hvis arytmi opstår. Behandlingerne fungerer godt, men er dyre og komplicerede mekaniske løsninger.

Flimmer i Danmark
Hjertearytmier er en af de almindeligste og alvorligste komplikationer til hjertesygdomme. Hvert år dør cirka 20.000 danskere af en hjertesygdom.

Næsten 50 procent af dødsfaldene involverer arytmier der fører til pludselig uventet hjertedød. Over 200.000 danskere bruger forebyggende anti-arytmisk medicin.

Mange af arytmierne er følgevirkninger til blodpropper i hjertet hvorved hjertemuskelvævet beskadiges eller dør og ledningsvejene afbrydes. Andre typer arytmier skyldes forstørrede hjerter, stofskiftesygdomme eller genetiske ændringer, men for mange typer kender man endnu ikke baggrunden.

Den hyppigste form for arytmi er atrieflimren der rammer cirka en procent af befolkningen. Sygdommen tiltager i hyppighed med alderen, så seks procent af befolkningen over 65 år har atrieflimren. 15.000 indlægges på hospital med atrieflimren og heraf er cirka halvdelen førstegangsindlæggelser.

Atrieflimren skyldes en meget høj elektrisk aktivitet i hjertets forkamre (atrierne). Dette fører til 350-700 atriale slag per minut.

Af disse kan maksimalt 200 hjerteimpulser per minut overledes til hjertekamrene idet AV-knuden fungerer som et elektrisk filter. Hjerterytmen bliver derfor meget uregelmæssig, som det ses af det elektro-kardiogram fra en patient med atrieflimren der løber nederst på siden.

Det er ubehageligt for patienten at føle at hjertet hopper af sted ligesom det kan give anledning til blodpropper der dannes i hjertet og føres videre til organerne inklusive hjernen.

Ny forskning på KU
Problemerne med hjertearytmier repræsenterer en stor klinisk og videnskabelig udfordring. En række Københavnske forskere gik for tre år siden sammen i et studie støttet af John og Birthe Meyers fond til belysning af arytmiernes opståen, primært ud fra en klinisk synsvinkel.

Børshandleren fra New York som jeg beskrev indledningsvis, kunne vi vise havde en mutation i en type ionkanal der ikke tidligere var associeret med arytmi.

Hos 150 patienter med atrieflimren er der ligeledes fundet flere nye mutationer der kunne være sygdomsfremkaldende.

På Rigshospitalet er der indrettet et arytmiambulatorium til patientundersøgelserne.

De 25 millioner kroner som Danmarks Grundforskningsfond nu har bevilliget, skal bruges til at opbygge helt nye basalvidenskabelige arytmistudier der vil gøre det muligt for KU-forskerne at gå i dybden med undersøgelser af arytmimekanismerne.

Det nye hjerteforskningscenter hedder Danmarks Grundforskningsfonds Center for Hjertearytmi.

Søren-Peter Olesen er professor, dr.med. på Medicinsk Fysiologisk Institut og leder af det nye forskningscenter for Hjertearytmi. Se www.mfi.ku.dk/spolab og www.darc.ku.dk.